TRALI—输血相关心脏超负荷和输血相关急性肺损伤
2024年07月02日|查看1939次
TRALI—输血相关心脏超负荷和输血相关急性肺损伤
输血相关急性肺损伤（TRALI）是一种可以致命的输血并发症，主要表现为在输血后6h内出现急性呼吸困难、双肺水肿、低血压、发热和低氧血症等。多种血液制品均可诱发TBAM，包括全血、红细胞、血小板、新鲜冷冻血浆、粒细胞、冷沉淀及免疫球蛋白（IVIG）。但是目前还没有关于输注清蛋白可以导致TRALI的报道。输注总量与TRALI发生的关系不明显，极少量（10mL）血液制品即可引发TRALI。
1 临床发病率和死亡率
目前，较为一致的观点认为，每输注100单位血液制品TBALI的发病率大约为0.014％～0.02％；或者每100个输ml的病人中有0.04～0.16人发病。TRALI的死亡率为5％～10％，美国食品与药品管理局（FDA）的数据表明，TRALI是输血导致死亡的第三大原因。
2 临床表现
TRALI的临床表现与其他原因如毒素或败血症引起的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）类似。主要包括发热、寒战、咳嗽、咯泡沫样痰、低血压、严重的低氧血症（动脉血氧分压为30～50 mmHg）、紫绀和呼吸困难等。临床表现严重程度与缺氧轻重有关，但心脏一般无杂音，双肺可闻及干鸣音、水泡音或管状呼吸音，症状发生后胸部Ⅹ线征象为双侧肺水肿，但心影正常，80％病人可在96h内症状消失，但有20%病人的肺浸润可以持续7d。肺水肿最初只局限在下部肺叶，但是随着时间的延长，整个肺都会水肿。术中病人处于卧位时，最先受累的肺叶则视当时的体位在靠近下面的肺叶出现。 TRALI与ARDS有很多不同之处。ARDS的病死率很高（40％～50%），而TRALI病人在积极的呼吸治疗后大约有80%的病人可以48～96h内得到明显的改善，PO2恢复，X线显示肺内水肿清除。ARDS的肺损伤一般是不可逆的，而TRALI病人的肺损伤是一过性的。即使肺浸润持续的时间较长（1周），也不会出现永久性的肺损伤。TRALI病人的心功能一般是正常的，中心静脉压和肺动脉楔压正常或略低。
3 病因、病理和病理生理
TRALI最常见的病因为输全血。输新鲜冻血浆、压缩红细胞、白细胞悬液、小板悬液、冷沉淀等也可以诱发TRALI。很多血液制品包括清蛋白和其他一些血浆蛋白还没有报道与TRALI有关。但是有研究表明，血液中的免疫球蛋白（WIC）与TPLAII有关。 死者经解剖发现肺充血、坚实而沉重。显微镜下肺泡有弥漫性损伤，表现为水肿、出血、透明膜形成，肺泡细胞肥厚，肺间质无炎症反应，与呼吸窘迫综合征病理所见相似，如病人于TRALI后数目死亡者则可有支气管肺炎改变。 目前有关TRALI的发病机制还不是很清楚。综合现有的文献主要有三种假说：
3.1 抗原抗体反应学说 这一学说是目前最受重视的学说。该学说的主要观点是供体的血浆中存在着抗受体细胞的抗体，发生抗原抗体反应后导致肺损伤。当然，也有人认为受体血液中存在的抗供体细胞的抗体也会导致TBALI．目前发现的与TBALI相关的抗体有：粒细胞抗体、HIA I类分子抗体、HLAⅡ类分子抗体和抗单核细胞抗体及受体血浆中存在抗供体白细胞的抗体。 Popovsky等的研究发现，在36例TRALI病人中有89％的病人至少存在上述抗体中的一种，50%TRALI病例的供体血浆中发现抗HLA—A或B抗体。中性粒细胞相关的抗体以抗NA2、抗5b、抗NBI和抗NB2等抗体报道较多。一般认为，多次妊娠妇女的血浆中多含有这些抗体。研究发现，5％～11％的受体血浆中可以检测到至少一种抗体。一项46例的报道证明，粒细胞相关抗体出现的几率比H队相关抗体要高（41%vs28%）。Patricia M等报道的1例TRALI，仅仅输注了1个单位的新鲜冰冻血浆（FFP）就诱发了TRALI。供体血浆中没有检测到抗粒细胞抗体和抗HLA I类分子抗体。但是应用流式细胞术检测到供体血浆中存在着抗受体HLA II类分子的抗体。从而说明HLA II类分子也与TRALI有关。 这些抗体造成TRALI的具体途径目前还不是很清楚。一般认为黏附有抗体的粒细胞积聚在肺的毛细血管，在局部释放细胞因子，导致毛细血管壁的通透性增加，最后造成肺水肿。由于单核细胞和HLA II类分子也与TRALI有关，因此单核细胞也可能参与了这一过程。 Mccullough等，标记的粒细胞输给有抗粒细胞抗体的受体，发现标记的粒细胞积聚于肺，提示有白细胞抗体可使肺攫取白细胞，抗体与白细胞抗原复合物对TRALI的呼吸道症状发生有关。Jeter EK等报道在TRALI早期有一过性低补体血症和一过性中性粒细胞减少，以上提示白细胞抗体相互作用，肺微血管床滞留白细胞，激活补体，肺毛细血管通透性增加，使液体和蛋白漏入肺泡发生渗透性肺水肿，引起TRALI的临床表现。 Dykes等报道了一个异体移植肺3个月输血后发生TRALI的病例。发生肺水肿的肺是移植的肺而不是自体肺。供体血中含有HLA－B44抗体，移植的肺具有HLA－B44抗原，但是自体肺没有该抗原。移植肺的内皮细胞和Ⅱ型肺上皮细胞都表达HLA－B44抗原。内皮细胞可以释放多种细胞因子。通过结合在内皮细胞的HLA I分子，内皮细胞可以激活酪氨酸途径和肌醇磷酸途径释放细胞因子。 Seeger等做了一个实验来证明供血者血中的抗体与HLA－B44发生的关系。该研究应用肺的离体灌注模型，发现在灌注补体、抗5b抗体和5b阳性人中性粒细胞的混合物可以导致急性肺损伤。这种损伤发生在灌注后的3～6h，与临床情况类似。当去除灌注液中补体、抗5b抗体和5b阳性人中性粒细胞时则没有任何的病理反应出现。这一研究说明了抗体和TRALI之间的密切关系。 TRALI的发生发展还与细胞因子有关。很多细胞因子包括肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素8参与了IgG介导的溶血性输血反应（HTRs）。值得注意的是，在HTRs时病人同样表现为低氧、高碳酸血症和呼吸衰竭。在这期间伴有TNF的升高，而TNF被证明在败血症引起的ARDs中具有重要作用。一般认为，去颗粒的中性粒细胞释放大量的TNF与ARDS时肺毛细血管内皮损伤具有重要作用。
3.2 生物活性脂质反应学说
虽然抗原抗体反应学说解决了临床大部分的问题，但是有5％～15％病例的供体血和受体血中都没有找到相关的抗体。因此，抗原抗体反应学说就很难解释这部分TRALI的发病机制。Silliman等对于这些在血液中不存在这些抗体的挽蛆提出了另外一种假说——生物活性脂质反应学说。他认为，在这些病人的血液中存在着一种生物活性脂质，这种脂质可以激活中性粒细胞，从而导致一系列的反应，最后导致肺水肿的发生。这种脂质是在血液储存的过程中产生的，随着储存时间的延长，血液中这种指质可以逐渐升高至原来的2.1～2.8倍。血液内的活性脂质一般认为只存在于含有细胞的血液制品中，而FFP内并不存在。 Seeger等的肺灌注实验同样证明灌注从储存42d的红细胞提取出来的生物活性脂质同样可以诱发TRALI，但是在这种情况下必须首先应用内毒素复制败血症然后才能造成肺水肿。
3.3 二次打击学说
二次打击学说（second hit）最初是由Silliman提出来的。他认为，病人的第一次打击为各种诱发因素，包括感染、近期手术、大量输血和应用细胞因子等；第二次打击为输入有生物活性脂质的储存血。这一假说忽视了白细胞抗体的作用，而且新鲜血浆及新鲜冻血浆中中性粒细胞启动活性不增加也会引起TRALI。因此，有改良的二次打击假说，即第一次打击为病人原有严重疾病，TRALI多发生于重症监护病房及手术室；第二次打击为输入的血液制品含有抗白细胞抗体和（或）有生物活性脂质。 这一学说遭到很多学者的反对，因为很多TRALI病例并没有遭受所谓的第一次打击，更有2名健康志愿者发生了TRALI，因此，先前存在的肺损伤虽然能够加重TRAM的严重程度，但并不是必要的条件。
4 诊断
TRALI的诊断主要靠排除法。首先排除在输血时其它可能造成呼吸窘迫和肺水肿的原因，包括心肌梗死、循环负荷过重和细菌感染等。输血进行不久，发生非心源性肺水肿要立即考虑为TRALI，迅速处理，然后再以抗体检查加以证实。 实验室检查主要是清蛋白浓度较低或在短时间内明显下降。有人曾经报道检测中性粒细胞的变化，但是中性粒细胞的影响因素太多而且特异性不高，因而不推荐。 Popovsky等建议采取下列步骤以确诊为TRALI：
①查明反应前6h内所供血的供体性别，应了解所有女性供体的妊娠及输血史。
②对有妊娠史的妇女应检查人白细胞抗原和粒细胞抗体，抗体阳性者应进行供体血清和受体白细胞做淋巴细胞毒交叉配血，阳性者肯定为TRALI，阴性者根据临床表现仍应考虑TRALI。
③TRALI的肺水肿为非心源性和非液体过量所致，继发于感染或创伤所致的血管通透性增加，肺毛细血管楔压正常或减低，肺动脉压正常，无颈静脉扩张，心脏无杂音，心影正常，心电图无心肌梗死图形，亦无肺部疾病史。
④有气管插管者发生TRALI，自气管涌出大量泡沫样液，蛋白含量高，水肿液的蛋白与血中的蛋白比值常为0.7，而心源性者＜0.5。如于TRALI发生后不久注射造影剂，则病人主肺动脉有造影剂渗入肺泡。
目前还没有TEALI特异性的实验室检查。最初只能是高度怀疑。接下来可以检测供体的白细胞抗体和受体相应的抗原，如果能找到则可确诊为TRALI但是这往往需要几个月的时间。而且如果没有找到相应的抗体有时也不能排除TRALI的可能。最可行的办法是尽可能的受体血袋中残余的血液以留作抗体检查，但是往往因为血液太少而无法检测。同时送检病人EDTA抗凝的外周血以备DNA和HIA及中性粒细胞抗体检测。
5 治疗
TRALI的处理与ARDS相似，大多数病人需要面罩吸氧或者进行机械通气。考虑到TRALI为免疫介导的疾病曾经使用大剂量类固醇进行治疗，但是其效果有待进一步验证。 一般情况下，应用利尿药经常是由于误诊为循环负荷过重所致。事实上，利尿药对于已经具有低血容量和低血压的病人是不利的。监测中心静脉压和肺动脉楔压是有意义的，不但有助于诊断TRALI，而且还有利于液体的管理。输注生理盐水或者清蛋白恢复循环血量有助于临床恢复。有学者认为血浆置换法是有效的，但由于应用的病例较少，有待于进一步的观察。与其它原因造成的ARDS不同的是，在呼吸支持后的24～48h后，如果病人存活下来，则不会有永久的肺部并发症。发生低血压和低氧血症时经常出现短暂的肾功能衰竭。但是该肾功能衰竭是由于抗原抗体反应在肾脏局部造成的还是由于低血压低血氧造成的目前还没有定论。Nouraei等报道了1例4岁的小儿先天性畸形做心脏手术，术中输注FFP 1单位，浓缩红细胞2单位。脱离体外循环后5 min突然出现呼吸困难、PO2下降、双肺水肿等征象，但左心功能良好。于是重新开始体外循环转流，893min后停止体外转流。PEEP 14 cmH2O，FiO20.8维持动脉血P2＞75mmHg。7d后病人康复。术后检查输注的FFP中含有抗HLAI类分子距和HLA二类分子DRB的抗体，因此诊断为TRALI。该病例是首次应用CPB治疗TBAL获得成功的病例，为临床治疗TBALI提供了新的思路。
6 预防
有效的防范措施可以减少TBALI的发病率，在临床输血实践中应该注意以下几点：
6.1 避免不必要的输血可以避免一部分的TRAM。
6.2 应用血浆库制作血浆比应用单一供体制备的FFP要安全，因为这样可以稀释抗体的浓度。
6.3 不要输用经产妇的血。经产妇约18％血中含有白细胞抗体，随妊娠次数增加而增加，而且初次发现有白细胞抗体的妇女3a后及最后一次妊娠8a后仍有55％妇女抗体阳性。因此，很多学者建议多次怀孕妇女的血液不适合用来制作血液制品，目前这一策略已经有很多血液中心采用。
6.4 不要输注母亲的血，因母血中可能含有抗白细胞抗体。
6.5 对于所有的供体血应该进行白细胞抗体筛查，但是由于目前还没有明确哪个抗体的影响最大，加之这样可以减少供血者数量，因此目前还没有常规进行。当然，这是一个方向，相信在将来一定会进行这样的筛查，特别是对那些长期献血的人群更应该如此。
6.6临床医生应该熟悉TRALI的发病情况，当出现疑似病例时应该立即通知当地的血液中心，进一步验证后排除此供血者供应的全部血液，以免再次发生TRALI。
